Zachary Knight Galifianakis 1969. október 1-én született az észak-karolinai Wilkesboro nevű kisvárosban. Édesanyja, Mary Cashion egy művészeti kommunikációs központ vezetője, édesapja fűtőolaj-szállító. Az anyuka skót felmenőkkel büszkélkedhet, míg apja, Harry szülei a Görögországhoz tartozó Kréta szigetéről vándoroltak be. Zach görög ortodox szertartás szerint lett megkeresztelve, két testvére is van, húga Merritt és bátyja, Greg. Nagybátyja, Nick Galifianakis kongresszusi képviselő volt 1967 és 1973 között, egyik unokatestvére pedig a The Washington Post karikaturistája. A Noth Carolina State University-n tanult kommunikáció szakon, de végül nem diplomázott le – inkább komikus akart lenni.

Zach Galifianakis televíziós karrierje 1996-ban kezdődött, amikor visszatérő szerepet kapott egy szituációs komédiában és íróként csatlakozott a nagyhírű Saturday Night Live társulatához – ahonnan két hét után ki is tették. Közben a film világában is próbálkozott, kisebb szerepeket kapott többek között a Szívtiprók, A buborék srác és a The King and Me című filmekben. Első fontosabb televíziós szerepét a True Calling - Az őrangyal című sorozatban kapta, ahol egy halottkémet alakított. A női főszereplő Eliza Dushku volt, és a szériát három éven át vetítették. Zach Alan Finger szerepét játszotta a Comedy Central által készített Emberre támadt az eb című showjában. A műsorban magukat híradósnak kiadva forgattak rögtönzött jeleneteket a járókelők bevonásával. 2002-ben házigazdája lett saját készítésű esti show-jában, ami "Late Word with Zach Galifianikis" néven futott a VH1-en, a rendszeres előadók között főleg a barátai szerepeltek.

Három humorista társával együtt rendszeres fellépője volt a The Original Kings of Comedy és a Blue Collar Comedy Tour-nak, de ember a szerepkörben csak kevesen ismerték a szakmán kívül. Az igazi népszerűséget a 2009-ben vált igazán híressé, mikor főszerepet kapott a Másnaposok  című vígjátékban, ahol a menyasszony szociálisan aberrált, nehezen elviselhető testvérét alakítja Bradley Cooper, Ed Helms és Ken Jeong oldalán – és ekkor kapta meg a hozzá remekül illő magyar szinkronban Sherer Péter hangját. A karakter megformálásáért megkapta az MTV Movie Awards Legjobb vígjáték alakításért járó díját. Ugyanebben az évben fontos szerepet kapott az Író és kamuhős című sorozatban és feltűnt a George Clooney főszereplésével készült Ég veled című filmben. 2010 a Terhes társaság című remek vígjátékban Robert Downey Jr. volt a partnere, és gyanúm szerint a kiállhatatlan, írói ambíciókat ápoló Ethan Tremblay karakterébe saját vonásait is beleszőtte.

Ezt ugyanebben az évben egy meglepően bölcs vígjáték és szimpatikus szerep követte, a Nyomás alatt, ahol egy lelki problémákkal küzdő tini mentora volt, majd játszott egy francia komédia amerikai remake-jében, a Gyógyegér vacsorára-ban is. 2011-ben jött a Másnaposok 2. az előzőhöz hasonló recepttel, csak a cselekményt Vegasból Thaiföldre helyezték, ami nyilván elég kellemessé tette a forgatást – Zack itt a szerep kedvéért leborotválta a fejét, amitől még hibbantabbnak nézett ki. Természetesen elkészült a Másnaposok 3. is két évre rá, de már nem hozta ugyanazt a sikert – bár bukás sem volt.

A Képtelen kampányban (2012) némi meglepetésre bajuszosan szerepelt Will Ferrell partnereként, a Ki van itt?-ban viszont újra szakállas volt Owen Wilson testvéreként – azt azért nem mondanám, hogy ők ketten hasonlítanak egymásra. A Birdman avagy (A mellőzés meglepő ereje) kivételesen egy drámai szerepet hozott, ha kicsit is. Eközben végig nyomta saját tévés műsorait is, például a Between Two Ferns with Zach Galifianakist, amiben hírességeket interjúvolt meg a maga pimasz és álnaiv módján – és amivel Emmy-díjat nyert. Zach jelenleg is tagja az HBO gyártású Bored to Death című sorozatának. A most bemutatott Lángelmék már tavaly elkészült, de a bemutatót a gyártó stúdió csődje miatt elhalasztották, és talán eddigi karrierje legkreténebb alakját hozza benne, ami nála elég nagy szó. Legközelebb a The Lego Batman Movie-ban szerepel – a magyar verzióban viszont bizonyosan nem halljuk a hangját.

Amikor műsoraival éppen nem turnézik, akkor idejét észak-karolinai otthonában tölti feleségével, Quinn Lundberggel, aki egy jótékonysági alapítvány igazgatója és 2013-ban született kisfiával. Tervei között szerepel, hogy egy teljesen önfenntartó gazdaságot hozzon létre visszavonult írók számára. Az HBO Real Time with Bill Maher műsorában, egy, a marihuána legalizálásáról szóló vita kapcsán élő televíziós adásban vett elő és szívott el egy füves cigarettát. Később, egy interjúban a műsorvezető tagadta, hogy a cigaretta valódi lett volna.