1872-ben telepedett át Genfbe, ahol haláláig élt. Témái, az Alpok hegyes-tavas tájai, portrék és megbízásra festett történeti képek avatták hazája meghatározó művészévé, akinek korán akadt néhány hűséges támogatója. Terjedelmes életművének túlnyomó részét mindmáig nagy svájci múzeumok és jelentős magángyűjtemények őrzik. Hodler kezdetben genfi tanára, Barthélemy Menn realista felfogását követte, de tájábrázolásain és életképein hamarosan megmutatkozott az a törekvés, hogy a hangulatos megjelenítésről lemondjon egy eszme, egy tárgy átszellemítése érdekében. Genfi baráti köre, amelybe a párizsi szimbolistákhoz közel álló irodalmárok is tartoztak, hozzájárult művészetének ilyen irányú fejlődéséhez, és ahhoz, hogy végső soron kibontakoztathassa nagyalakos monumentális festészetét.

Hodler megkísérelte gondolatilag alátámasztani panteisztikus életérzéssel áthatott festészetét. A geometria és az új természettudományok bűvöletében a természetből levezetett párhuzamosság alapelvére támaszkodott, amit kompozícióin egyre következetesebben alkalmazott egymás mellé sorolással, tükrözéssel és szimmetriával.

Hodler tájai Svájcban mindig meglehetős sikert arattak, monumentális szimbolikus figurális vásznait azonban a maga választotta témákkal és a vonal, a forma, a szigorú képépítés és az önkényes színek által meghatározott egyéni stílussal csak akkor ismerték el, amikor "Éjszaka" című festményét először 1891-ben Párizsban, majd röviddel utána Münchenben, Velencében, Berlinben és Bécsben kiállították. A bécsi Secession 1904-es kiállításától kezdve - ami végre a szakmai diadalon túl anyagi sikert is jelentett a számára - az európai szecesszió vezető egyéniségének tartották; nagy kiállításokra hívták meg, számos kitüntetést kapott.

1914-től haláláig visszavonultan dolgozott Genfben, elsősorban "Pillantás a végtelenbe" és (befejezetlen) "Virágzás" című monumentális figurális kompozícióján, illetve "planetáris tájain". A Genfi-tavat és a Mont-Blanc hegyláncolatát napfelkeltekor vagy alkonyi fényben ábrázoló utolsó képei sajátságos kifejezői "a természet nagy, derűs harmóniájáról" szőtt látomásának.