Olasz származású. A bölcsészettudományok, és a természettudományok egyaránt érdeklik. A Columbia Egyetemen a művészettörténet és fizika szakot egyszerre végzi. Egyetemista korában kezd el filmeket forgatni. Nagy felfedezettje Robert De Niro, aki első filmjeinek főszereplője (Üdvözletek 1968, Hello, mama 1970). A Hollywoodi Fenegyerekek csoport tagja, mely csoport az amerikai új hullám második vonulataként is felfogható. Francis Ford Coppola, Martin Scorsese, Steven Spielberg társaságában veszik át a vezető szerepet a Hollywoodi álomgyárban. Gyorsabb ritmusú, kegyetlenebb világot ábrázoló filmeket készítenek, mint az előző hollywoodi filmes rendezők. Filmstúdiót alapítanak, melyben a legmodernebb technikával dolgoznak. Brian De Palma példaképe, akárcsak a francia Francoise Truffaut-é, Alfred Hitchcock. Első nem amatőr körülmények között készített játékfilmje a Nővérek (1973) műfajában (thriller), cselekmény bonyolításában felvállalja a hitchcocki gondolkodásmódot, stílust. Edward Hawks 1932-es sikerének remake-jét is elkészíti (A sebhelyes arcú 1983), és legalább akkora sikert arat vele, mint az ötven évvel korábbi változat. A krimi műfajon belül is a gengszter témát választja a legtöbbször. Kultuszfilmmé válnak az ilyen tematikájú művei (Aki legyőzte Al Caponet 1987, Carlito útja 1993). Kiváló stílusérzékét bizonyítja, hogy a gengszter filmek paródiáját (Nagyokosok 1986), sőt a saját filmjeinek a paródiáját (Káin ébredése 1992) is elkészíti.
