1927-ben a Trinity College-ban francia-olasz szakon végzett, kiváló eredménnyel. Ezt követően párizsi egyetemi lektorként dolgozott. Párizsban közeli kapcsolatba került James Joyce-szal és körével. Proust-ról írt tanulmányt és költői díjat nyert. 1930-ban visszahívták a dublini Trinity College-ba tanárnak, azonban hamarosan búcsút mondott az egyetemi karriernek, vándorolt, alkalmi munkákat végzett. Beutazta Európát, majd Párizsban települt le. Itt írja meg Murphy című regényét (1938).

A második világháború idején részt vett a francia ellenállásban, majd az ír Vöröskereszttel tért vissza Párizsba, ahol ismét otthonra talált. A Godot-ra várva 1952- ben jelent meg franciául, és a következő évben a darabot be is mutatták Párizsban, Roger Blin rendezésében. Újszerűsége miatt viták kereszttüzébe került, többen azonban már akkor felismerték, hogy munkássága új korszakot jelez a 20. századi dráma történetében. További főbb drámái: A játszma vége (1957); Az utolsó tekercs (1958); Némajáték; Ó, azok a szép napok (1961). Drámáit számos nyelvre lefordították és azóta is világszerte játsszák. 1969-ben Nobel-díjjal tüntették ki.