George Timothy Clooney 1961-ben látta meg a napvilágot az amerikai Kentuckyban. Édesanyja fiatalkorában szépségkirálynő volt, apja a helyi televíziós társaságnál volt talkshow-műsorvezető, így már hamar megismerkedett a kamerával. Ezek alapján azt hihetnénk, hogy jómódban nőtt fel, pedig egész fiatalkorában csóró volt, különösen azután, hogy szertefoszlottak álmai, hogy hivatásos baseball játékos legyen. Dolgozott dohányföldeken és építkezéseken, árult női cipőt és férfi öltönyöket, áruházi raktáros volt és szerkesztőségi titkár, sofőr, sörös dobozokat szállított, sokszor egy hamburgerre sem tellett neki, majd Hollywoodban élő nagynénjéhez költözött, és itt kezdett el castingokra járni, reklámokban szerepelni – unokatestvére, Miguel Ferrer segítette első, kisebb szerepeihez.

Clooney egy nagyon híres amerikai elnök majdnem egyenes ági leszármazottja. Abraham Lincoln nagynénje volt ugyanis George Clooney ük-ük-üknagymamája, ami azt is jelenti, hogy a színész Tom Hanks  nagyon távoli unokatestvére sokadízben. Lincoln édesanyja ugyanis Nancy Hanks volt, akinek Hanks  tényleg egyenes ági leszármazottja.

A világsikert a Vészhelyzet hozta meg számára, ahol Dr. Doug Ross szerepében hamar a nézők kedvence lett. Számos Emmy és Golden Globe díjra is nevezték, és Clooney öt szezonon át játszotta a jóképű orvost, majd 1999-ben megvált a szerepétől, bár a 15., befejező évadra még visszatért. Ross dokinak pedig volt egy furcsa szokása: gyakran lógatta a fejét, mintha nagyon elgondolkodna, vagy szégyenkezne valamiért, függően a jelenet kontextusától, és ezért a karakter kifejezetten elmélyültnek tűnt. Valójában a dolognak semmi köze nem volt a karakterhez, a kezdő Clooney-nak még nem ment elég jól a szövegtanulás, különösen az orvosi kifejezések mentek neki nehezen. Mindenhová „puskákat” tett, cetliket szövegrészletekkel vagy éppen az adott díszletre firkálta fel mondatait, azokat igyekezett elolvasni.

A Batman és Robin (1997) volt Clooney belépője a filmsztárok világába, és ezzel majdnem rögtön meg is bukott a filmmel együtt, ami jókora csalódás volt. A kritikusok az ő szerencséjére inkább Alicia Silverstone-nal és meghízásával foglalkoztak, illetve Schwarzenegger 25 millió dolláros gázsijával, Clooney-nak csak a mellbimbós Batman jelmezzel kapcsolatos froclizást kellett elviselnie. A forgatások végeztével Clooney állítólag csak annyit mondott: „Azt hiszem, megöltük a franchise-t.” – és minden barátjának visszafizette a jegyárat, akik miatta ültek be megnézni a filmet. Az első Batman film volt, amit semmilyen kategóriában sem jelöltek Oscar-díjra, a tervezett folytatást is gyorsan lefújták, amiben a Madárijesztő és Harley Quinn lettek volna a főgonoszok.

Clooney az egyetlen ember a jelenlegi állás szerint, akit 6 különböző kategóriában jelöltek Oscar-díjra. Producerként a legjobb film kategóriában Az Argo-akció (2012) révén volt érdekelt, és nyert is, legjobb színészként három filmmel is versenyzett, ezek a Michael Clayton (2007), az Egek ura (2009) és az Utódok (2011) voltak. A legjobb adaptált forgatókönyv kategóriában A hatalom árnyékábannal (2011) indult, legjobb férfi mellékszereplőként pedig a Szirianával (2005) nyert, de ott volt még a Jó estét, jó szerencsét!, amivel a legjobb rendező és a legjobb eredeti forgatókönyvért folyó versenybe nevezett be – sikertelenül.

Clooney egy időben nem a tehetsége miatt szerepelt rendszeresen a hírekben, hanem a háziállata miatt. A nyolcvanas években John Travolta jelenlegi feleségével, Kelly Prestonnal járt, és vettek egy törpemalacot, amit Clooney annyira szeretett, hogy rendszeresen mutatkozott vele az utcán, és együtt is aludt vele. Max sokáig élt, 18 évig volt Clooney „párja”, és miután 2006. december 1-jén jobblétre szenderült, halála után a színész állítólag okkult szeánszon megidéztette a „szellemét”.

Még a legsikeresebbeknek sem jöhet össze minden: Clooney ötször is járt meghallgatáson Ridley Scottnál, annyira akarta J.D. szerepét a Thelma és Louise-ban (1991), de azt végül Brad Pitt kapta, és ez indította el igazán a karrierjét. Jelentkezett  Vic Vega szerepére is a Kutyaszorítóban (1992) című filmben, de sikertelenül, viszont Tarantino emlékezett rá, és neki adta az Alkonyattól pirkadatig főszerepét – és ennek köszönhette új, kemény és menő imidzsét. Szerette volna megkapni Jack szerepét a Kerülőutakban (2004), csakhogy  Alexander Payne úgy érezte, hogy túl nagy sztár ő ehhez a visszafogott szerephez, így inkább Thomas Haden Churchöt választotta, de mivel bírta Clooney-t, megkereste az Utódok (2011) főszerepével.

Az 1990-es években Clooney gyakran nyilatkozta azt, hogy soha többet nem akar megházasodni, és pláne gyerekeket nem akar . Első nejét, Talia Balsam színésznőt 28 évesen, 1989-ben vette feleségül, de mindössze négy évig tartott a frigyük. Két kolléganője, Michelle Pfeiffer és Nicole Kidman fejenként 10 ezer dollárban fogadott, hogy a színész apa lesz, még mielőtt betöltené a negyvenet. Mint tudjuk, hogy tévedtek, és el is küldték a csekket Clooney-nak , aki azonban nem váltotta be a pénzt, hanem dupla vagy semmi fogadást ajánlott kolléganőinek, miszerint még akkor sem lesz gyereke, amikor betölti az ötvenet. Azt a fogadalmát, hogy sosem házasodik újra, 53 évesen törte meg, amikor elvette Amal Alamuddin emberjogi ügyvédet, a hírt pedig, hogy ikreket várnak, Ella és Alexander Clooney-t, 2017-ben közölték a világgal.

George Clooney hithű demokrata és emberbarát, aki szeret kiállni egy jó ügy mellett. Jelentős adományokat juttatott a cunami, a Katrina-hurrikán, az iraki háború vagy a darfuri népirtás áldozatainak. Kórházakat, fogolytáborokat keresett fel Irakban és Szudánban. Az ENSZ nemzetközi nagyköveteként Békecsúcs-díjat vett át Mihail Gorbacsovtól. Darfur mindig is a szívügye volt, gyakran járt a régióban, és személyesen vette rá az egyiptomi és kínai kormányt, hogy megvonják katonai támogatásukat a népirtásért felelős szudáni kormánytól. Lelkesedése odáig vitte, hogy 2012-ben letartóztatták Washingtonban egy, a szudáni nagykövetség előtti tiltakozáson.

Bár számos politikai platformon képviseltette magát, például ő szervezte az Obama-kampány legsikeresebb adománygyűjtő akcióját, mereven elzárkózik attól, hogy ténylegesen a politikai pályát válassza. Rendszerint ezzel a vicces magyarázattal szokta elhárítani a kérdést: „Politikai szerepvállalás? Nem, ahhoz túl sok nővel feküdtem le, túl sokféle drogot próbáltam ki, és túl sok buliban voltam.” Feltehetőleg apja, Nick Clooney példájából is okult, aki sikertelenül indult annak idején a kongresszusi választásokon – az ő történetét szőtte bele A hatalom árnyékában (2011) című rendezésébe.