Charlize Theron a dél-afrikai Benoniban, Johannesburg közelében született, apja Charles egy kis építési vállalkozást vezetett, amit később anyja, Gerda vett át. Apu egykori francia hugenották leszármazottja, anyja német származású. Theron anyanyelve az egykori holland telepesek nyelve, az afrikaans, de ugyanolyan jól, akcentus nélkül beszél angolul is. Szülei egyetlen gyerekeként a családi farmon nőtt fel, 13 éves korában bentlakásos iskolába került. Tizenöt éves korában szemtanúja volt apja halálának, aki agresszív alkoholista volt, és Charlize anyja lőtte le önvédelemből, amikor egy alkalommal az rátámadt. Anyja ellen nem emeltek vádat, a lánynak, aki azóta is nagyszerű viszont ápol édesanyjával, mindez elég sok lehetett, és el kellett jönnie Dél-Afrikából.

16 éves korában, miután megnyert egy helyi szépségversenyt, egy éves modellszerződéssel Milánóba utazott, majd a szerződése lejártakor New Yorkba ment. Beiratkozott a Joffrey Balett Iskolába, de 18 évesen egy térdsérülés véget vetett balett-táncosi karrierjének, ekkor vett egy jegyet Los Angelesbe. Nyolc hónappal a városba érkezése után megkapta első (szöveg nélküli) filmszerepét, egy, csak videón megjelent kis költségvetésű filmben, de ez jó belépőnek bizonyult. Innen karrierje gyorsan ívelt felfelé, egyre jelentősebb hollywoodi filmekben játszott, a '90-es évek második felében már komoly kasszasikerekben is, mint Az ördög ügyvédje, az Árvák hercege vagy Az asztronauta, és 1999 májusában szerepelt az amerikai Playboy magazin hasábjain.

Felkapták, de csak egy volt az akkor divatos sok szép szőke lány közül – például Ashley Juddra emlékszik valaki? -, dolgozott Woody Allennel és egy sor nagy rendezővel, de tudta, hogy a nagy áttöréshez valami mást is kell csinálnia. 2003-ban ráosztották a sorozatgyilkos Aileen Wuornos szerepét A rém című életrajzi filmben, ahol elképesztő módon elrondították, hogy eljátszhassa Amerika történetének első női sorozatgyilkosát. Roger Ebert filmkritikus így fogalmazott: „ez a mozitörténelem egyik legnagyszerűbb alakítása”. Az elismerő kritikák után több díjat is besöpört, legfontosabbként a legjobb női főszereplőnek járó Oscart, mellé a Screen Actors Guild díját és Golden Globe-ot is. Ő az első dél-afrikai, aki valaha Oscart nyert.

Filmszerepei mellett több exkluzív reklámszerződést is kapott, 2004-ben John Galliano szerződtette a Christian Dior márka reklámarcának, az együttműködés jelenleg is tart. 2005. szeptember 30-án avatták fel bronz csillagát a Hollywoodi Hírességek Sétányán. Ezután mutatták be a főszereplésével készült Aeon Fluxot, amelynek esélye volt arra, hogy egy női Mátrix legyen, vagy valami hasonló, ám a film alulmúlta a várakozásokat. A Kőkemény Minnesota című drámában a szexuálisan bántalmazott bányászlány, Josey Ames szerepéért ismét jelölték az Oscarra és a Golden Globe-ra is, de végül egyiket sem nyerte meg.

2008-ban Will Smith oldalán készült el a Hancock, amelyben Charlize természetfeletti képességekkel rendelkezik, majd 2009-ben Viggo Mortensen feleségét alakította a posztapokaliptikus Az út című filmben. Charlize csak néhány perc erejéig jelent meg a vásznon, de alakítása így is emlékezetes maradt. Néhány év kihagyás után, mely időszak alatt szinte csak kis epizódszerepeket vállalt vagy szinkronizált, 2012-ben a Prometheus és a Hófehér és a vadász című filmekkel tért vissza a nagyvászonra. 2015-ben a Mad Max - A harag útja volt látható, és nem is akárhogy. Ő volt Furiosa, a félkarú, kopaszra borotvált, összekormozott fejű katonanő, aki egy csapat fiatal lányt szöktet meg egy jövőbeli őrült világban, és vele nem lehet szórakozni. Elképesztően intenzív alakítást nyújtott egy elképesztően feszes és látványos filmben.

Ugyanebben az évben szerepelt a Sötét helyek című thrillerben és a Hogyan rohanj a veszTEDbe című vígjátékban – utóbbiban talán karrierje során először bohóckodhatott önfeledten Seth McFarlain oldalán. 2016-ban újra Ravenna királynő bőrébe bújt a A Vadász és a Jégkirálynőben, majd 2017-ben csatlakozott a Halálos iramban 8 stábjához, most pedig itt van egyik legdögösebb szerepe az Atomszőke Berlinbe – valójában Budapestre! – érkező, ezer veszéllyel találkozó halálos kémnője.

Ezt követő filmtervei közül két vígjáték, a Flarsky Seth Rogenel és a Jason Reitman rendezte Tully előkészületei folynak, illetve a Grngo című, Mexikóban játszódó drámában szerepel majd, és persze folyamatosan szó van egy Furiosa előzményfilmről, amiért mi is odaadnánk a fél karunkat.