1919-től filozófiát, jogot és irodalmat tanult Madridban, ahol megismerte többek között Luis Bunuelt, Salvador Dalít és Gregorio Martínez Sierrát, a madridi Teatro Eslava igazgatóját, akinek meghívására megírta és megrendezte első darabját El maleficio de la mariposa címmel, 1919-20-ban. Ez egy verses dráma volt, ami a pillangó és a csótány közötti lehetetlen szerelmet ábrázolta. Az érzéketlen közönség kinevette a darabot - később Lorca azt mondta, hogy az 1927-es Mariana Pineda volt az első színdarabja. A következő néhány évben egyre jobban részt vett a spanyol avantgarde-mozgalomban. Három új verseskötetet adott ki.

Második darabja, a Mariana Pineda Dalí diszleteivel óriási sikert aratott 1927-ben. Az 1920-as évek végén depresszió lett úrrá rajta, amelyet tovább rontott, hogy egyre kevésbé tudta titkolni homoszexualitását barátai és családja előtt. Emilio Aladrén szobrászhoz fűződő viszonzatlan szerelme miatt külföldre menekült, New Yorkba költözött. A forradalom kitörése előtt hazatért. Amikor kitört a háború, Madridból Granadába költözött. Ott azonban egy falangista kivégzőosztag kivégezte, és holttestét egy jelöletlen sírba helyezték. A Franco-rezsim alatt művei be voltak tiltva. Ma Granadában múzeum őrzi emlékét.