Debrecen művelődéstörténetében közel félévezred óta az irodalomé a fő szerep. A reformációt megelőzően is élénk szellemi élet lehetett a városban, hiszen előbb a Domokos rend, majd a város tartott fenn iskolát.

A török hódoltság idején a hármas határhelyzetbe került város színmagyar lakosságára az anyanyelvűség erejével hatottak a hitújító mozgalmak. A kálvini reformáció bizonyult a legmaradandóbbnak, amely mind az egyházi irodalom, mind pedig az iskola fejlődésének lendületet adott.

Az első református püspök Méliusz Juhász Péter kezdeményezésre Huszár Gál irányításával 1560-61-ben kezdte meg még máig folyamatos működését a debreceni nyomda, amely magyar nyelvű nyomtatványainak magas arányával tűnt ki a kor hazai könyvnyomtató műhelyeinek sorából. Az egyházi kiadványok mellett a históriás műfajok is népszerűek voltak.

Tinódi Sebestyén Debrecenben írta az Enyingi Török János énekeit. XVI-XVII. század kiadványi közül Méliusz Juhász Péter munkái mellett figyelmet érdemel a debreceni kiadású, első magyar nyelvű számtankönyv (A számvetésnek tudománya) és a debreceni tanár, Komáromi Csipkés György saját fordítású, Leidenben kinyomtatott Magyar Bibliája.