Fontana Liriben született 1924-ben. Eredetileg tervezőépítésznek tanult, színészi pályáját kezdetben Luigi Visconti egyengette. Noha filmszerepeket már a harmincas években kapott, a szakma elsősorban az 1948-as A nyomorultaknak és az 1950-es Augusztusi vasárnapnak köszönhetően figyelt fel rá. Ezeket követte a Fehér éjszakák (1957), az Ismeretlen ismerősök (1958), majd A szép Antonio, a Válás olasz módra, A gyilkos, Az éjszaka és az Édes élet. Az olasz filmes világ legnagyobbjaival dolgozhatott együtt (Fellini, Antonioni, De Sica), a vásznon gyakran játszott együtt Sophia Lorennel (Tegnap, ma, holnap, Házasság olasz módra, Napraforgó).

Mastroianni a nyolcvanas évekig aktív maradt, 1987-ben Sándor Pállal forgatott a Miss Arizona című filmben, de Bertrand Blier-vel és Roman Polanskival is dolgozott. Habár sokféle szerepben megállta a helyét, egész karrierje során küzdött a Casanova-szerepkör ellen. 1993-ban tiszteletbeli César-díjat kapott, korábban többek között Golden Globe- és BAFTA-díjjal is kitüntették. Az olasz filmművészet csillaga 72 éves korában, 1996-ban hunyt el Párizsban.