Margaret Colin hírnevét A függetlenség napja (Independece Day) és Az ördög maga (The Devils Own) c. filmekkel alapozta meg. New Yorkban született és nőtt fel, karrierjét szappanoperákban kezdte, majd számos tévéfilmben és sorozatban is felbukkant, szerepelt többek között a közkedvelt Chicago Hope c. sorozatban. Rendszeresen játszik New York-i színházakban. A Broadwayn Jacqueline Kennedyt alakította a Jackie c. darabban, alakítását Theater World-díjjal jutalmazták.