New York Bronx negyedében nőtt föl, a Nagy gazdasági világválság idején, gyakran keresett menedéket a moziban, élvezte az első nagy mulattatók, Charlie Chaplin, Buster Keaton és Stan és Pan alakításait, és ez ösztönözte arra, hogy vígjátékíró legyen. Tizenhat éves korában érettségizett a DeWitt Clinton High Schoolban, ahol „Doc” volt a beceneve és az iskola évkönyvében rendkívül félénk fiúnak írták le. Az érettségit követően néhány évet eltöltött a légierőnél, majd vígjátékokat kezdett írni a rádiónak és néhány népszerű korai tévéshow-nak.

Ebben az időszakban olyan fiatal írókkal dolgozott együtt, mint Carl Reiner, Mel Brooks és Selma Diamond. Saját darabokat kezdett írni, elsőként a Come Blow Your Horn címűt 1961-ben, amelyen három évig dolgozott és amely 678 előadást élt meg a Broadwayn. Ezt követte két további sikerdarab, a Mezítláb a parkban (1963) és a Furcsa pár (1965), amelyért Tony-díjat kapott és országosan is ismertté vált. A két sikerdarabot követte a többi: „A jó doktor”, Isten kedvence, Ölelj át!'', Édeskettes hármasban, I Ought to Be in Pictures, Brighton Beach Memoirs, Biloxi Blues, A Broadway felé, Jake női, Hölgyem, Isten áldja!, és a Nevetés a 23. emeleten.

1966-ban Simonnak egy időben négy sikerdarabját is játszották a Broadwayn: a Sweet Charity, És mennyi szerelem!, Furcsa pár, és a Mezítláb a parkban című darabokat. Két kivétellel az összes Neil Simon-darab New Yorkban játszódik, ami „urbánus” hangulatot kölcsönöz nekik. Ilyen keretek között Simon témái – a házassági konfliktusokon túl – a hűtlenség, a testvérek rivalizálása, a felnőtté válás, a gyász és az öregedéstől való félelem.

Több mint harminc színdarab fűződik a nevéhez és húsz filmhez írt forgatókönyvet, ezek között voltak saját darabjainak filmadaptációi, de voltak eredeti művek is, pl.: Párosban a városban, Meghívás egy gyilkos vacsorára és a Hölgyem, Isten áldja!. Forgatókönyveit négyszer jelölték Oscar-díjra. Összesen két Emmy-díjjal, három Tony-díjjal jutalmazták, az Amerikai Írószövetség díját ötször nyerte el és még számos egyéb díjjal rendelkezik. Többször jelölték Oscar- és Tony-díjra, mint bármely másik szerzőt, összesen tizenhét Tony-jelölésből hármat nyert el. 1983-ban ő lett az első élő drámaíró, akiről színházat neveztek el New Yorkban. 1991-ben megkapta a drámaírók Pulitzer-díját a Yonkersi árvákért.